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1. Le parcours des médicaments originaux, des génériques et des
copies
Pour comprendre l’impact médical et économique des génériques, il faut
le replacer dans le cadre du processus de recherche et développement
d’un médicament. La recherche pharmaceutique est un processus de longue
haleine qui débute par une période de recherche d’environ une dizaine
d’années. Elle débute par un dépôt de brevet et se poursuit par des
études toxicologiques (aiguës et chroniques) et pharmacologiques et puis
par des essais cliniques. Ceux-ci comportent plusieurs phases. La phase
1 permet de déterminer chez des volontaires sains la pharmacocinétique
du médicament et sa sécurité et cela à travers plusieurs posologies. La
phase 2 doit évaluer réellement l’efficacité du médicament chez un
nombre limité de patients présentant la pathologie ciblée par le
médicament. Elle est réalisée en double insu versus placebo et permet de
préciser l’éventail des dosages envisageables pour traiter la
pathologie. La phase 3 permet d’évaluer l’efficacité relative du
médicament vis-à-vis d’un traitement classique qui sert de référence.
L’étude est réalisée sur un grand nombre de patients pendant une durée
de plusieurs mois. Après un parcours d’une dizaine d’années de
recherche, le médicament peut être mis sur le marché, mais doit passer
alors par une série d’étapes administratives : enregistrement, fixation
du prix, remboursement. L’enregistrement du médicament est possible s’il
satisfait aux critères d’activité, de sécurité et de qualité.
L’enregistrement peut se faire par le biais d’un enregistrement national
ou par le biais d’un enregistrement européen. Dans le premier cas
(procédure nationale ou de reconnaissance mutuelle), en Belgique c’est
le Ministre de la Santé Publique qui autorise l’enregistrement sur base
des recommandations formulées par la Commission de Remboursement des
Médicaments. Cette commission comprend des représentants des universités,
ses mutuelles, des associations professionnelles pharmaceutiques, des
associations professionnelles médicales, des associations
professionnelles de l’industrie du médicament, d’un représentant du
Ministre des Affaires Sociales, d’un représentant du Ministre de la
Santé Publique, d’un représentant du Ministre des Affaires Economiques
et d’un représentant de l’INAMI. Depuis 1998, l’enregistrement au niveau
national n’est envisageable que si les médicaments ne sont enregistrés
que dans un seul état membre. En ce qui concerne l’enregistrement
européen, c’est l ‘EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products) qui formule un avis et enregistre les médicaments pour toute
l’Union Européenne. Suivant les directives européennes, la procédure
d’enregistrement ne peut excéder 210 jours. Parallèlement à la procédure
d’enregistrement, le médicament suit une procédure destinée à lui donner
un prix. La mise sur le marché peut alors s’effectuer et la société
pharmaceutique dispose alors d’une période de 6 à 8 ans pour
rentabiliser son médicament sur le plan financier, étant donné que la
durée du brevet est de 20 ans.
2. Caractéristiques propres des médicaments originaux, des génériques
et des copies
Actuellement en Belgique, trois types de médicaments sont envisageables
dans le cadre du remboursement : le médicament original, le médicament
générique ou la copie. Le médicament générique est constitué de la
spécialité originale mais qui ne peut être mise sur le marché qu’après
échéance du brevet et 10 ans d’utilisation dans l’Union Européenne. La
copie est la substance originale qui a montré son efficacité et sa
sûreté d’emploi après 10 ans d’utilisation dans l’Union Européenne. Que
ce soit pour la substance originale, le générique ou la copie, il faut
disposer de preuves de sécurité, d’efficacité et de qualité. Pour ce qui
est des critères de sécurité et d’efficacité, la société pharmaceutique
qui produit le médicament original doit faire état d’études
toxicologiques, pharmacologiques et cliniques. Pour la copie, la
compagnie doit produire une littérature scientifique attestant la
sécurité et l’efficacité du produit. Le générique doit être démontré
comme « essentiellement similaire au médicament original » (Directive
2004/27/CE publiée le 31 mars 2004). Le caractère essentiellement
similaire concerne la nature même du médicament, la quantité du
médicament et la forme pharmaceutique qui doivent être identiques au
médicament original. Il y a également obligation de démontrer une
bioéquivalence identique étant entendu que la bioéquivalence dans ce cas
précis remplace la notion d’équivalence thérapeutique. En ce qui
concerne les critères de qualité, la société qui produit le médicament
doit décrire, de manière complète, toute la procédure de fabrication
partant du principe actif jusqu’à la notice de l’emballage. La société
doit se soumettre à des procédures de bonne pratique (GMP ou Good
Manufacturing Procedure) et à des inspections régulières qui lui
permettent de garder le certificat de GMP.
L’équivalence thérapeutique d’un générique est assimilée à une
bioéquivalence ou à une biodisponibilité qui doit être identique à celle
du produit original. Les paramètres de biodisponibilité sont l’aire sous
la courbe (AUC), la concentration maximale (Cmax) du produit et le temps
nécessaire (tmax) pour atteindre cette concentration maximale. Ces
données pharmacocinétiques sont réalisées sur des volontaires sains au
nombre de 18 à 36, comportant des hommes et des femmes entre 18 et 55
ans avec un BMI normal etc... Après administration unique et,
éventuellement, après administration répétée du médicament, des dosages
sanguins sont réalisés et permettent de calculer l’AUC et le Cmax qui
sont les principaux paramètres utilisés. Les données du médicament
générique sont comparées aux données du médicament original. Les
résultats sont exprimés sous forme d’un rapport (générique/original) et
qui est le « point estimate ». Un intervalle de confiance de 90 % est
déterminé. Le « point estimate » et son intervalle de confiance de 90 %
doivent s’inscrire dans un intervalle de 0.8 à 1.25. Cependant, certains
cas particuliers doivent être signalés :
- pour les médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les
anti-arythmiques,les anti-épileptiques, les anti-coagulants oraux, les
digitaliques, les immunosuppresseurs, les sulfamidés hypoglycémiants, la
théophylline..., l’intervalle de confiance de 90 % doit se situer entre
0.9 et 1.11. En ce qui concerne les médicaments à marge thérapeutique
large, l’intervalle de confiance de 90 % peut se situer entre 0.75 et
1.33.
- Un même principe actif peut exister sous forme de sels
différents. La pharmacocinétique peut être parfois identique quelque
soit le sel (ex. diclofenac sodique et diclofenac potassique), mais ce
n’est pas toujours le cas et notamment pour le propoxyphène, la
pilocarpine, la lincomycine, la pénicilline G, l’alprenolol... Dans ces
cas, les différents sels peuvent avoir une biodisponibilité différente.
- Il est parfois très important de tenir compte du tmax parmi les
données pharmacocinétiques. En effet, dans certaines pathologies,
l’effet pharmacologique doit être obtenu rapidement, par exemple si on
veut traiter un état douloureux aigu, une crise d’asthme, une
hyperglycémie... Dans ce cas, il faut que le médicament agisse rapidement
et le tmax est un paramètre essentiel de ce point de vue. Cette donnée a
moins d’importance lorsque l’effet pharmacologique demandé n’est pas lié à
la rapidité d’action. C’est le cas par exemple pour le traitement de
l’hypertension artérielle, de l’hypercholestérolémie etc...
- Dans les cas de génériques, il faut tenir compte du fait que la
gamme complète et les indications du médicament original ne sont pas
toujours reprises.
- Particulièrement importante est l’utilisation d’excipients
différents. Certains excipients n’ont pas d’effet neutre chez certains
patients. Ce type d’excipients est décrit comme « excipients à effet
notoire ». Les excipients à effet notoire sont repris dans une liste
publiée par la Commission Européenne (Directive juillet 2003).
3. Politique financière des médicaments en Belgique
Vu l’augmentation des coûts de la santé, beaucoup de pays ont essayé de
limiter le prix des médicaments en encourageant notamment la
consommation des génériques dont le coût est moins élevé . L’impact
économique est clair et a été bien mis en évidence récemment par une
équipe de la KUL (1). Un avantage complémentaire de l’utilisation de
médicaments moins chers est une meilleure adhésion au traitement (2).
Une politique des génériques a été mise sur pied, d’abord au niveau
européen (EU Directive 65/65/EEC) avec une définition de la procédure
d’autorisation de mise sur le marché (EU Directive 87/21/EEC). En dehors
de l’encouragement à la consommation des génériques, la Belgique a
gelé les prix des médicaments remboursables et a réduit le prix
de certains médicaments : - 3% en 1997, - 14 % pour les médicaments
qui sont remboursés depuis plus de 15 ans et – 16 % pour les médicaments
qui étaient remboursés depuis plus de 17 ans. Le prix des grands
conditionnements a également été réduit d’environ 20 % par unité par
rapport au prix par unité du conditionnement le plus petit. Des
médicaments sont passés par ailleurs des catégories de haut
remboursement aux catégories de plus faible remboursement ou de non
remboursement. Le tiers payant a été augmenté également (1). Le
caractère remboursable des médicaments est soumis à l’approbation
des médecins de mutuelles sous forme d’une approbation a priori (chapitre
IV) ou a posteriori (chapitre II). Par ailleurs, les compagnies
pharmaceutiques ont subi une taxation supplémentaire de leurs
ventes. Une politique de remboursement basée sur le rapport coût/efficacité
a été mise sur pied. Enfin, en juin 2001, a été introduite la notion de
prix de référence. En Belgique, les médicaments sont remboursés à
hauteur de 75 % (Cat. B) pour la plupart des patients. Les 25 % restants
(tiers payant) sont pris en charge par le patient. Un prix de référence
a été établi pour les médicaments qui contiennent les mêmes principes
actifs, sous la même forme et sous le même dosage. Initialement, le prix
de référence a été fixé à 84 % du prix du médicament original (jusque
juillet 2002). Il a été diminué à 80 % (jusque janvier 2003). Il est
actuellement à 74 % du prix de la substance originale. Le remboursement
par l’INAMI est toujours de 75 % mais, cette fois, sur base du prix de
référence. Si une compagnie pharmaceutique n’abaisse pas son prix au
prix de référence, le patient est remboursé de 75 % sur le prix de
référence. Le patient doit donc débourser 25 % sur le prix de référence
plus la différence entre le prix du médicament original et le prix de
référence. Il est clair que dans cette procédure, tant l’INAMI que le
patient trouvent un intérêt financier à ce que les médicaments soient
moins chers. Comme les pharmaciens reçoivent un pourcentage du
prix public des médicaments (maximum de 31 % avec une limite absolue de
7.44 €), la perte financière occasionnée par la vente des génériques a
été compensée en 2001 par une valorisation financière de l’activité du
pharmacien. Par ailleurs, si dans certains pays comme le Danemark, la
Hollande, l’Italie et l’Allemagne, une substitution peut être
réalisée par des génériques, celle-ci n’est pas encore ou ne sera pas
d’application en Belgique.
Jusque récemment, le marché des génériques dans l’Union Européenne
représentait 7 billion € sur un total de 70 billion € du marché
pharmaceutique total. En 2004, on pouvait distinguer les pays avec un
marché dépassant les 40 % (Danemark, Allemagne, Hollande, Pologne,
Royaume-Uni) et ceux dont le marché était inférieur à 20 % (Autriche,
Belgique, France, Italie, Portugal et Espagne). Il est de 40 % pour les
USA (3). Vu les incitants en Belgique, le marché des génériques a
augmenté progressivement et atteignait au 2ème semestre 2003 environ 6 %
en terme financier, environ 7 % en terme de volume. Les données récentes
font état d’un chiffre de 10 % (4). Actuellement, une nouvelle procédure
est mise sur pied pour encourager l’utilisation de médicaments bon
marché. Les médicaments bon marché considérés sont : ? les
spécialités génériques, ? les copies, ? les spécialités originales dont
le prix a été abaissé au prix de référence, ? les médicaments prescrits
sous DCI (Dénomination Commune Internationale). L’enregistrement par
l’INAMI de la prescription de médicaments prescrits sous DCI est lié à
l’intervention du pharmacien qui repère la prescription par une marque
(« FLAG » ou « VLAG »). A partir du 1er avril 2006, les médecins doivent
prescrire un pourcentage minimum de médicaments bon marché, pourcentage
qui varie selon que le médecin est généraliste ou spécialiste et pour ce
dernier, suivant la spécialité.
4. Incertitudes sur la qualité des médicaments génériques
Quels sont les problèmes liés à l’utilisation des génériques ?
Il existe actuellement très peu d’études prospectives et bien conduites
qui analysent si, dans la pratique, le générique répond aux critères
énoncés plus haut. En particulier, est-ce que le générique a une
équivalence thérapeutique à la substance originale ? Seules sont
disponibles des données ponctuelles. Une étude sponsorisée par la firme
ROCHE a permis d’analyser la qualité de 34 génériques contenant de la
ceftriaxone en comparaison avec la Rocéphine® (5). Comme critères de
qualité ont été employés les standards des pharmacopées européenne et
américaine et les standards pharmaceutiques de la firme ROCHE . Dix sept
paramètres comprenant l’aspect physique, le contenu, la pureté, la
stérilité, la présence de toxines, de particules diverses etc... ont été
analysés pour ces 34 génériques. Il est apparu que 10 génériques ne
respectaient pas les paramètres de qualité des pharmacopées européenne
et américaine et 4 génériques n’étaient pas stériles ! En ce qui
concerne les standards de qualité de la firme ROCHE, aucun générique ne
respectait l’entièreté des paramètres. Les violations les plus
fréquentes étaient la clarté de la solution et la présence de traces de
produits de dégradation. A retenir que les fabricants de médicaments
génériques concernés provenaient, dans la majorité des cas,
d’Extrême-Orient (Pakistan, Inde, Philippines, Malaisie, Corée,
Indonésie), ainsi que de la Turquie, de la Roumanie, de la Georgie, du
Mexique et du Brésil. Deux fabricants étaient français. Plus récemment,
16 préparations génériques de streptokinase par des chercheurs de la
firme Behring (6) ont été analysées. Onze fabricants étaient concernés.
L’importance de pouvoir disposer d’une streptokinase de qualité est
soulignée par la marge thérapeutique étroite de cette molécule : un
sous-dosage entraîne un taux plus faible de reperfusion et peut
entraîner une augmentation de la mortalité à 30 jours de 4.9 % (GUSTO-1
Trial). Un dosage trop élevé peut entraîner une hémorragie
intra-crânienne. L’activité des 16 préparations se situait entre 20.8 et
107.4 % et seules 3 avaient une activité se situant entre 90 et 111 %
exigés par la pharmacopée. Plusieurs préparations contenaient des bandes
additionnelles ou des doubles bandes témoignant de la présence de
produits de dégradation. En ce qui concerne les streptokinases
recombinants, des déviations étaient notées de manière importante. Les
fabricants concernés étaient Indiens, Coréens, Cubains ou Chinois !
En ce qui concerne les médicaments anti-épileptiques, certains
génériques fabriqués aux USA ont une biodisponibilité inférieure de 30 %
au médicament original après prise d’un repas gras (7). Des rapports
spontanés d’effets secondaires liés à la prise de lamotrigine ont été
comptabilisés aux USA. Ces rapports étaient au nombre de 30, pendant les
16 mois précédant l’apparition des génériques et de 56 durant les 16
mois qui ont suivi l’apparition des génériques. Dans 29 cas, la
lamotrigine générique était incriminée et, dans 14 cas, une perte du
contrôle de l’épilepsie était notée (8). Enfin, dans une enquête
réalisée auprès de 6920 neurologues américains, il est apparu que le
passage de la substance originale au générique a entraîné la survenue de
crises d’épilepsie dans 67.8 % et une augmentation des effets
secondaires dans 56 % (9).
En ce qui concerne les formes génériques d’antiarythmiques, 130 experts
en électrophysiologie (NASPE) ont été invités à communiquer leur
expérience concernant l’emploi des antiarythmiques et de leurs formes
génériques. Sur 64 réponses, 54 ont fait état de la récidive d’arythmie
(fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, fibrillation
auriculaire, tachycardie supraventriculaire) avec 3 mortalités. Les
médicaments les plus incriminés étaient, dans 21 cas, la quinidine, la
procaïnamide, le disopyramide, dans 1 cas, le métoprolol et, dans 32 cas,
l’amiodarone (10). Dans un cas précis, il a pu être vérifié que les taux
d’amiodarone dans le sang s’étaient abaissés en dessous du seuil
thérapeutique lors du passage de la cordarone à sa forme générique.
Une étude réalisée récemment en Hollande (11) a concerné les formes
génériques d’oméprazole. Suite à diverses plaintes de patients, qui
avaient noté une recrudescence de leur symptomatologie après passage à
une forme générique d’oméprazole, une étude de dissolution des capsules
ou comprimés a été entreprise. Il est apparu que les formes génériques
avaient un taux de dissolution anormalement rapide ce qui devait
contribuer à une mauvaise biodisponibilité. Par ailleurs, durant la
période de 2002 à 2004, parmi 5254 patients qui avaient reçu une forme
générique d’oméprazole, 7 à 9 % sont passés au Losec® et 11.7 %, à un
autre IPP. Durant la même période, les patients, qui étaient sous
paroxétine, ne sont passés au Seroxat® que dans 1.1 %. Par ailleurs, le
passage du Prozac® à la fluoxétine a été associé à une diminution
d’efficacité et à une augmentation des effets secondaires (12). De la
même manière, le passage de la forme originale de clozapine à la forme
générique a été accompagné de la survenue de symptômes psychotiques
(13).
Par contre, une étude prospective n’a pas mis en évidence de différence
significative d’efficacité thérapeutique entre le Losec® et une forme
générique d’oméprazole (Omépradex®). Parmi 455 patients devant recevoir
une trichimiothérapie contenant de l’oméprazole pour un traitement
visant à l’éradication de l’hélicobacter pylori, 287 ont pris du Losec®
et 163 ont pris de l’Omépradex®. Un test à l’urée a été réalisé chez 97
patients dont 61, qui avaient pris du Losec® et 36 qui avaient pris de
l’Omépradex®. Le pourcentage du test à l’urée était d’environ 70 % des
cas dans les 2 groupes, sans aucune différence significative. (14).
Une étude réalisée aux Etats-Unis dans le cadre d’une HMO (Kaiser-Permanente)
sur 33.318 patients a analysé en 2002 et en 2003, les effets du passage
de la substance originale de simvastatine à la lovastatine (utilisée à
double dose pour assurer une équivalence thérapeutique). Il est apparu
que les taux de LDL-C et de triglycérides étaient significativement plus
bas après conversion à la lovastatine et le taux du HDL-C
significativement plus élevé après le passage à la lovastatine sans
qu’il y ait de différence en ce qui concerne le pourcentage d’anomalies
des transaminases et des CPK (15).
Par ailleurs, des différences de dissolution ont parfois été mises en
évidence pour des produits originaux également (16). L’alprazolam,
fabriqué par Upjohn et commercialisé au Canada et en Australie, n’a pas
montré de différence en ce qui concerne le taux de dissolution des
tablettes et la biodisponibilité. Par contre, pour l’indapamide,
fabriqué par Servier et commercialisé au Canada, en Nouvelle Zélande et
en Australie, les tablettes avaient des taux de dissolution différents
suivants les pays concernés. De même, les comprimés de cimétidine
commercialisés en France et en Australie par Smith-Kline Beecham,
avaient des taux de dissolution très différents mais sans qu’il n’y ait
de différence par contre en ce qui concerne la biodisponibilité. Les
comprimés de prémarin (Ayerst) commercialisés au Canada et aux
Etats-Unis, ont des biodisponibilités différentes : les taux d’équiline
et d’oestrone sont plus élevés pour le prémarin commercialisé au Canada
que pour le prémarin commercialisé aux Etats-Unis. Par ailleurs, les
comprimés de phénytoïne (fabriqués par Parke-Davis et commercialisés
dans 13 pays européens), avaient des taux de dissolution extrêmement
différents. Il apparaît donc que si un manque de qualité est parfois
noté pour les génériques une certaine variabilité peut exister également
pour les produits originaux. A noter que sur le marché belge, en 1999,
29 médicaments ont été retirés du marché dont 1 générique et, en 2000,
46 l’ont été dont 3 génériques (17).
Les problèmes actuels liés à l’utilisation des médications génériques,
sont les suivants :
- au niveau pharmaceutique, les procédures qui ont été mises en place
pour vérifier la qualité du produit fini ne semblent pas toujours
efficaces : des doutes peuvent exister en ce qui concerne la source du
principe actif, la présence d’impuretés et de solvants et de la vitesse de
dissolution des capsules. Le problème des excipients est reconnu de façon
notoire.
- Par ailleurs, si la définition de générique a été bien établie, la
notion qu’équivalence thérapeutique égale bioéquivalence est discutable.
Aux Etats-Unis et en Allemagne, des critiques ont été formulées quant à la
méthodologie et aux critères employés pour définir une bioéquivalence.
- A l’inverse et pour autant que l’aspect « pharmaceutique » ne soit pas
impliqué, il faut distinguer les problèmes de « prescribability » et de «
switchability ». Si on débute un traitement chez un patient qui n’a jamais
reçu de médicament, il devrait y avoir peu de problèmes puisque la
posologie peut être adaptée en fonction de l’effet thérapeutique désiré.
Le problème se pose davantage lorsqu’on passe d’une forme à une autre et
le problème est surtout important lorsqu’il s’agit de médicaments à marge
thérapeutique étroite. Dans ce dernier cas, il est conseillé de ne pas
passer d’une spécialité à une autre (Folia Pharmacotherapeutica, Fév.
2006).
REFERENCES
- SIMOENS et al. « Pharmaceutical Policy regarding Generic Drugs in
Belgium ». Pharmacoeconomics 2005 ; 23 : 755-766.
- SHRANK WH et al. « The Implications of Choice. Prescribing Generic or
Preferred Pharmaceuticals Improves Medication Adherence for Chronic
Conditions ». Arch Intern Med 2006 ; 166 : 332-337.
- EURACTIV HEALTH & PHARMA. « Generic Medicines ». 16 April 2005.
- AGENCE BELGA. « Lancement d’une nouvelle campagne d’information sur
les génériques ». 5 janvier 2006.
- LAMBERT PA et al. « Pharmaceutical Quality of Ceftriaxone Generic Drug
Products Comparedwith Rocephin® ». J Chemotherapy 2003 ; 15 : 357-368.
- HERMENTIN P. et al. « Comparative analysis of the activity and content
of different streptokinase preparations ». Eur Heart J 2005 ; 26 :
933-940.
- WILDER BJ et al. « Effect of food on absorption of Dilantin Kpaseals
and Mylan extended penytoin sodium capsules. Neurology 2001 ; 57 : 582-9.
- MAKUS K.G. « Generic Substitution of Antiepileptic Drugs : Preliminary
Observational Reports of Lamotrigine Switching in Canada ». Epilepsia 2005
; 46 : 279.
- WILNER AN. « Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs :
results of a survey ». Epilepsy Behav 2004 ; 5 : 995-998.
- REIFFEL J.A. and KOWEY PR. « Generic antiarrhythmics Are not
Therapeutically Equivalent for the Treatmet of Tachyarrhythmias ». Amer J
Cardiol 2000 ; 85 : 1151-1153.
- TAHMASSIAN R. , VAN DER ZEE PH. « De patiënt had toch gelijk ». Pharm
Weekbl. 2005 ; 26/27 : 877.
- YU BP, CHONG YS, MAGUIRE GA. « Is generic fluoxetine effective ? ». J
Affect Disord 2004 ; 81 : 185-6.
- MOFSEN R. and BALTER J. « Case Reports of the Reemergence of Psychotic
Symptoms Afeter Conversion from Brand-Name Clozapine to a Generic
Formulation ». Clin Therapeutics 2001 ; 23 : 1720-1731.
- NIV Y. « Comparison of Proton Pump Inhibitor-Based Triple Therapy with
Losec and the Generic Drug, Omepradex, for Efficacy of Helicobacter pylori
Eradication ». Dig Dis Sc 2005 ; 50 : 623-625.
- CHEETHAM TC. Et al. « Successful Conversion of Patients With
Hypercholesterolemia From a Brand Name to a Generic Cholesterol-Lowering
Drug ». Am J Manag Care 2005 ; 11 : 546-552.
- SPINO M et al. « Dissolution and in vivo evidence of differencies in
reference products : impact on development of generic drugs ». Eur J Drug
Metabolism and pharmacokinetics 2000 ; 25 : 18-24.
- DELPORTE J.P. « Les médicaments génériques ». Rev Med Liège 2002 ; 57
: 13-22.
version PDF 
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